L-Карборанілаланін (LCba) був першим поліедричним похідним боранової амінокислоти, синтезованим у 1976 році разом із розвитком терапії нейтронного захоплення бору (BNCT). Метою його розробки було імітувати структуру незамінної амінокислоти фенілаланіну в організмі людини (як показано на малюнку нижче). Замінивши бензольне кільце на вуглець-борну клітку, він може брати участь у біологічному метаболічному процесі як аналог фенілаланіну. Водночас введення вуглецю-бору також наділило молекулу унікальними властивостями, такими як три-вимірна ароматичність, гідрофобність, хімічна інертність і високий вміст бору. Це зробило його не лише прямим кандидатом на препарат бору для BNCT, але й молекулярним інструментом для покращення активності ліків.
У попередніх дослідженнях L-карборанілаланін продемонстрував чудову безпеку. Експерименти на тваринах показали, що при внутрішньочеревному введенні в дозі 25 мг на мишу (або 85 мг/кг) протягом трьох тижнів не спостерігалося токсичних ефектів (J. Labeled Compd. Radiopharm. 1977, 14, 487). В експериментах із клітинами меланоми мишей внутрішньоклітинна здатність зв’язувати L-карбонборан-аланін була вищою, ніж зазвичай використовуваний клінічний препарат бору BPA. Після нейтронного опромінення рівень виживання клітин значно знизився (Acta. Oncologica. 1994, 33, 685).
Захоплюючим є те, що L-карборанілаланін після хлорацетилювання та модифікації був успішно трансформований у фактор ініціації трансляції (як показано на малюнку нижче), успішно інтегруючи L-карборанілаланін у макроциклічний пептид. Цей макроциклічний пептид має високу спорідненість і специфічність до рецептора епідермального фактора росту людини і може безпосередньо брати участь у зв'язуванні з гідрофобним сайтом рецептора, і його функція не може бути замінена фенілаланіном; водночас введення L-карборанілаланіну підвищує стабільність пептиду. Макроциклічний пептид, мічений флуоресцеїном, також можна використовувати для флуоресцентної візуалізації (J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 19193) і є дуже перспективною сполукою-кандидатом для препаратів бору BNCT.
Це не лише препарат на основі-бору, але й «чарівний помічник» у розробці ліків. Використовуючи L-карборанілаланін як амінокислотну одиницю для заміни фенілаланіну в пептидному ланцюзі аналога інгібітора трипсину підшлункової залози (як показано на малюнку нижче), він може ефективно зв’язуватися з гідрофобним сайтом розпізнавання фенілаланіну ферменту та має хороший інгібуючий ефект на трипсин, з кращим ефектом, ніж пептидний ланцюг фенілаланіну. (Helv. Chim. Acta. 1977, 60, 959). Крім того, після заміни фенілаланіну в 4-му положенні [лей5]-енкефалін з L-карборанілаланіном (Як показано на малюнку нижче), [Car4, Лей5]-енкефалін має 3-кратне збільшення спорідненості зв’язування з опіоїдним рецептором і порівнянний із природним найсильнішим [Met5]-енкефалін (FEBS Lett. 1977, 82, 325).
Наведені вище дослідження показують, що L-карборанілаланін має унікальну наукову цінність і широкі перспективи застосування. З проривом у процесі приготування L-карборанілаланін та його похідні стали комерційно доступними в нашій компанії. Ми вважаємо, що в майбутньому хіральний карборан-аланін та його похідні відіграватимуть дедалі важливішу роль у розробці точних молекул ліків.